8904080115 61 دانشگاه علوم پزشكي گلستان مركز تحقيقات علوم اعصاب Comparative bioavailability study of a generic preparation of rivastigmine with Exelon using a new HPLC method مقايسه هم ارزي زيستي كپسول ريواستگمين توليدي داخل با كپسول Exelon با روش جديد HPLC ريواستگمين يكي از داروهاي موجود براي درمان بيماري آلزايمر با شدت خفيف تا متوسط با مكانيسم مهار آنزيم استيل كولين استراز مي باشد (1). پس از مصرف خوراكي دارو به سرعت جذب مي شود. نيمه عمر آن يك تا دو ساعت و فراهمي زيستي آن در دوز 3 ميلي گرم در حدود 35% مي باشد (3و2).
فرآورده خارجي معتبر كه در دنيا بعنوان فرمولاسيون استاندارد ريواستگمين وجود دارد با نام Exelon توسط شركت نوارتيس سوئيس ارائه مي گردد كه قيمت بسيار بالايي داشته و تهيه آن براي كشور ما هزينه ارزي بسيار گزافي را نياز دارد. فرآورده هاي ژنريك كه در داخل كشور توليد مي شوند صرفه جويي ارزي بسيار زيادي را به دنبال داشته و بعلاوه دارو بصورت بسيار ارزانتر در اختيار بيمار قرار مي گيرد. ولي اين فرآورده ها بايستي كيفيت مشابهي با فرآورده معتبر خارجي داشته باشند. امروزه در دنيا اثبات كارآيي زيستي داروها (بيواكي والانسي) يك نياز و ضرورت مي باشد و در بسياري از كشورهاي دنيا با جديت و دقت انجام مي گردد. در كشور ما نيز حداقل از 15 سال پيش انجام آزمون هاي هم سنگي زيستي براي صنعت داروسازي كشور اجباري بوده است لذا براي فرآورده ژنريك ريواستگمين نيز اين آزمون انجام گيرد ولي مشكلي كه وجود دارد اين است كه اندازه گيري غلظت پلاسمايي ريواستگمين توسط دستگاه هاي بسيار گران قيمتي صورت مي گيرد كه اولا در كشور به تعداد كافي وجود ندارد و ثانيا هزينه بسيار گزافي را بر كارخانه متحمل مي كند و ثالثا با تمام اين تفاسير استفاده از اين روشها ساده نيز نمي باشد. دستگاه HPLC با دتكتور UV يك دستگاه به نسبت ارزان قيمت بوده و در كشور ما بالغ بر 5000 دستگاه HPLC دتكتور UV وجود دارد لذا اگر بتوان با اين دستگاه ريواستگمين را در پلاسما اندازه گيري نمود نه تنها كمك بزرگي براي كشور ما خواهد بود بلكه در سطح دنيا نيز اين روش مورد استقبال قرار خواهد گرفت چرا كه هر چه روش آناليز ساده تر و ارزان تر باشد ارجحيت بيشتري نسبت به روش هاي ديگر خواهد داشت.
ريواستگمين تنها در طول موج ماوراء بنفش بسيار پايين جذب دارد كه باعث مي گردد راه اندازي يك روش دقيق و حساس براي آن در محيط بيولوژيكي مانند پلاسما بسيار مشكل شود. در اين مطالعه با توجه به تجربيات قبلي و با استفاده با HPLC–UV براي ريواستگمين يك روش جديد استخراج از پلاسما و يك روش جديد كروماتوگرافي يك روش حساس و جديد راه اندازي شود كه بسهولت در هر آزمايشگاهي كه مجهز به اين دستگاه باشد قابل كاربرد باشد. ريواستگمين، HPLC، غلظت خوني، فارماكوكينتيك 1279929600 1290384000 11 با انجام آناليز HPLC غلظت هاي ريواستگمين در نمونه ها اندازه گيري شده و پارامترهاي فارماكوكينتيك شامل Cmax، Tmax و AUC براي هر داوطلب جداگانه محاسبه مي گردد. سپس اين اطلاعات براي مقايسه دو فرآورده مورد استفاده قرار مي گيرد. پروتكل مطالعه بيو اكي والانسي بصورت استاندارد و بر طبق معيارهاي WHO و FDA صورت مي گيرد چنانچه دو فرآورده از نظر پارامترهاي فارماكوكينتيك با يكديگر تشابه داشتند دو فرآورده هم سنگ يا هم ارز زيستي قلمداد خواهند شد و نتيجه گيري خواهد شد كه فرآورده ايراني مي تواند براي بيماران مورد استفاده قرار گيرد چرا كه كارآيي مشابهي با فرآورده معتبر خارجي دارد.كاربرد عملي اين روش جديد با استفاده در مطالعه هم ارزي زيستي كپسول ريواستگمين توليدي يكي از كارخانجات داخلي استفاده مي گردد تا با اطمينان از اثر بخشي مناسب فرآورده داخلي در بيماران نيازمند مصرف گردد. هدف/اهداف اصلي طرح:
1. انجام مطالعه فارماكوكينتيك ريواستگمين در داوطلبين انساني براي مقايسه داروي ايراني با خارجي
2. ابداع يك روش ساده و سريع و حساس HPLC با دتكتور UV براي اندازه گيري داروي ريواستگمين در پلاسما

اهداف اختصاصي/ويژه طرح:
1- تعيين مقدار ريواستگمين در نمونه هاي خوني انساني
2- انجام يك مطالعه بيواكي والانسي و نمونه گيري از داوطلبين انساني با استفاده از دستورالعمل WHO و FDA
3- محاسبه پارامترهاي فارماكوكينتيك شامل Cmax و Tmax و AUC و T1/2 براي هريك داوطلبين انساني
4- مقايسه هم ارزي زيستي دو فراورده ايراني و خارجي
هدف كاربردي:
صنايع دارو سازي نيازمند انجام آزمايشات بيو اكي والانسي براي اطمينان وزارت بهداشت از كيفيت محصول ايراني در بيماران مي باشند. در اين مطالعه برابري زيستي داروي ريواستگمين توليدي شركت داروسازي اكسير ايران با فراورده معتبر خارجي مقايسه مي شود. ابتدا روش آناليز جديد پياده و اجراء خواهد شد. با استفاده ازسيستم HPLC با دتكتور UV و ستون مونوليتيك بازداري مناسب ريواستگمين در سيستم حاصل خواهد گرديد. سپس بهترين روش استخراج از نمونه هاي پلاسمايي پياده خواهد شد. اين مرحله زمان بر ترين قسمت كار مي باشد. در ادامه كار استاندارد داخلي مناسب براي كار انتخاب خواهد گرديد. سپس منحني كاليبراسيون ريواستگمين در پلاسما بدست مي آيد. اعتبار اين روش با شيوه هاي مرسوم و مورد قبول به صورت استاندارد بررسي خواهد شد بطور خلاصه اين موارد شامل ميزان بازيافت و خطاهاي درون روز و بين روز از نظر صحت و دقت خواهد بود. در مورد روشهاي HPLC با انجام درست اعتبار سنجي روش نيازي به انجام روش هاي قبلي براي مقايسه نمي باشد. پس از اطمينان اوليه از كارائي روش جديد اين روش براي آناليز نمونه خوني يك مطالعه بيو اكي والانسي در 24 داوطلب بكار خواهد رفت. معيارهاي ورود داوطلبين به مطالعه (از نظر سلامتي و مصرف داروهاي ديگر)، تعداد داوطلبين بر طبق دستورالعمل WHO و FDA خواهد بود. 30000000 دانشگاه علوم پزشكي گلستان 1279929600 1389 بلي بلي خاتمه یافته 1309910400